¿Por qué se produce la Enfermedad De Hígado Graso No Alcohólico?
Evidencia científica existente sobre los mecanismos fisiopatológicos por los que se desarrolla la enfermedad
La enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) es secundaria a la acumulación de grasa en los hepatocitos, principalmente en forma de triglicéridos, y los pacientes pueden presentar lesiones de esteatosis hepática simple o esteatosis con inflamación pudiendo progresar a cirrosis y carcinoma hepatocelular.
El mecanismo de la enfermedad es complejo y aún no ha sido determinado por completo, aunque se sabe que depende de la interacción de diferentes factores de riesgo hormonales, nutricionales y genéticos. [1]
Mecanismo de la enfermedad
La fisiopatología de la enfermedad se puede explicar por la teoría del doble impacto:
Primer impacto: Caracterizado por resistencia a la insulina que, mediante diferentes mecanismos, produce una acumulación de triglicéridos en el hígado dando lugar a esteatosis hepática. [2] Los posibles mecanismos para que esto ocurra son:
Reducción de la síntesis de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL).
Aumento de la síntesis hepática de triglicéridos debidoa a una reducción de la oxidación de ácidos grasos o un aumento del transporte de ácidos graso libres hacia el hígado.
Segundo impacto: Es consecuencia del estrés oxidativo en los hepatocitos y es responsable de la evolución de la esteatosis hacia fenómenos inflamatorios, fibrosis y cirrosis hepática.
La AEEH (Asociación Española para el estudio del hígado) propone, también, los siguientes mecanismos como posibles desencadenantes de la enfermedad:
1. Lipotoxicidad hepática: Algunas moléculas lipídicas como el colesterol, ácidos grasos libres y ácidos biliares pueden causar toxicidad hepática.
2. Adipocinas (hormonas secretadas por el tejido adiposo): Algunas adipocinas como la leptina intervienen en la patogénesis de la enfermedad. La mayoría de pacientes con obesidad o Diabetes Mellitus Tipo 2 presenta niveles elevados de leptina produciendo efectos proiinflamatorios y profibróticos.
3. Los ácidos grasos libres saturados (como el palmítico) representa la mayor fuente de lípidos que se acumula en el hígado. Generan estrés del retículo, lesión hepatocelular y activan las vías de señalización proiinflamtorias. Además se relaciona con resistencia a la insulina. [3]
4. Fármacos esteatogénicos: Se han identificado una serie de fármacos que pueden producir, precipitar o agravar la EHGNA, aunque es poco frecuente. El mecanismo principal es la disfunción de la beta-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos. De forma resumida, los fármacos que tienen efectos adversos asociados a EHGNA son[4] [5] [6]:
5. Disibiosis intestinal: Una dieta rica en grasa modifica la microbiota intestinal aumentando la presencia de Phylum Firmicutes y disminuyendo la de Bacteriodetes. Esta disbiosis intestinal contribuye a la EHGNA por mecanismos metabólicos e inflamatorios. La inflamación hepática es debida a incremento de endotoxinas o productos bacterianos en la sangre portal debido al aumento de la permeabilidad intestinal secundaria a la disbiosis.
BIBLIOGRAFÍA
1. Carr RM, Oranu A, Khungar V. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Pathophysiology and Management. Gastroenterol Clin North Am. 2016;45(4):639-652. doi:10.1016/j.gtc.2016.07.003
2. Day CP, James OF. Steatohepatitis: a tale of two "hits"? Gastroenterology. 1998 Apr;114(4):842-5. doi: 10.1016/s0016-5085(98)70599-2. PMID: 9547102
3. Martín V, González R, Mendoza J, et al. Etiopatogenia, diagnóstico y tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólica. https://scielo.isciii.es/pdf/diges/v105n7/es_punto_vista.pdf
4. Aller R. Et al. Documento de consenso. Manejo de la enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA). Guía de práctica clínica. Gastroenterol Hepatol.doi: 2018;41(5):328-349
5. Farrell GC. Drugs and steatohepatitis. Semin Liver Dis. 2002;22:185-94.
6. Rabinowich L, Shibolet O. Drug induced steatohepatitis: An uncommon culprit of a common disease. Biomed Res Int. 2015;2015:168905.
7. Satapathy SK, Kuwajima V, Nadelson J, Atiq O, Sanyal AJ. Drug- induced fatty liver disease: An overview of pathogenesis and management. Ann Hepatol. 2015;14:789-806.
8. Murphy A, Velazquez KT, Herbert KM. Influence of high-fat-diet on gut microbiota: A driving force for chronic disease risk. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2015;18:515-20.
9. Brun P, Castagiluolo I, di Leo V, Buda A, Pinzani M, Palú G, et al. Increased intestinal permeability in obese mice: New evidence in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007;292:G518-25.
