Modelo fisiopatológico de la Esclerosis Múltiple basado en la inmunidad celular
Fases de la fisiopatología de la Esclerosis Múltiple basado en la alteración de la inmunidad celular por la activación periférica de células T
La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune, inflamatoria y neurodegenerativa del sistema nervioso central (SNC) caracterizada por desmielinización y degeneración axonal de las células nerviosas alterando la capacidad de los nervios para conducir impulsos eléctricos desde y hacia el cerebro dando lugar a una gran variedad de síntomas. (1)
En la actualidad, la patogenia de la enfermedad es desconocida, pero la hipótesis más aceptada es que se produce una respuesta inmunitaria descontrolada mediada por la activación de células T reactivas del SNC en la periferia. Estas células T migran al SNC desencadenando una alteración de la barrera hematoencefálica (BHE), inflamación multifocal, desmielinización, pérdida de oligodendrocitos, gliosis reactiva y degeneración axonal. La destrucción de las vainas de mielina da lugar a lesiones escleróticas que se conocen como placas focales y son visibles en pruebas de imagen.
Estas placas son áreas de desmielinización que suelen localizarse alrededor de las vénulas poscapilares y se caracterizan por la ruptura de la barrera hematoencefálica (BEH). Pueden ocurrir tanto en la materia blanca como en la materia gris y suelen encontrarse a lo largo de todo el SNC incluyendo el cerebro, nervio óptico y médula espinal. (1,2,3)
El modelo fisiopatológico de la esclerosis múltiple basado en la inmunidad celular mediada por células T resulta el más aceptado en la actualidad. Consta de las siguientes fases:
1. Activación de las células T a nivel periférico.
2. Migración de las células T, infiltración en el SNC y reactivación linfocitaria.
3. Desmielinización neuronal.
Activación de las células T a nivel periférico
1. La presencia de antígenos extraños en diferentes tejidos del organismo (pulmones, intestino o piel) desencadena la activación de las células presentadoras de antígenos (CPAs).
2. Las CPAs migran a los ganglios linfáticos y activan las células T y B mediante mimetismo molecular o mecánica de los transeúntes. (3)
Un aspecto importante de la patología de la EM y otras enfermedades autoinmunes es la propagación de epítopos, un fenómeno por el cual la respuesta inmunitaria generada contra un único epítopo se extiende a otros epítopos dentro del mismo antígeno o incluso otros péptidos, ampliando aún más la respuesta autoinmunitaria patógena.
Migración de las células T, infiltración en el SNC y reactivación linfocitaria
Tras su activación periférica, las células T autorreactivas migran a través de la BHE para penetrar así en el SNC. A pesar de que los mecanismos por los que esto ocurre no se conocen con exactitud, se cree que la activación periférica de las células T desencadena la expresión de moléculas de adhesión endotelial que al interaccionar con sus ligandos facilitan su penetración en el SNC.
1. Las células T autorreactivas se unen a la pared endotelial mediante la interacción de LFA-1 (antígeno asociado a la función linfocitaria) y VLA-4 (antígeno muy tardío) con sus moléculas de adhesión endotelial, ICAM-1 y VCAM-1 respectivamente. Esto permite la migración transendotelial de linfocitos activados a través de la BHE.
2. Una vez las células T se infiltran en el SNC son reactivadas mediante células dendríticas, microglía y otras células del SNC.
3. Además, las células T activadas secretan MMPs (metaloproteasas), responsables de la ruptura de la BHE, facilitando la entrada de células T a través de esta.
Daño tisular y desmielinización
1. Las células Th1 y Th17 secretan citoquinas proinflamatorias como IFN-y, TNF-alfa, IL-17 y GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos), que activan macrófagos, células dendríticas, astrocitos y microglía responsables de la activación adicional de astrocitos y microglía. Además, se reclutan células TCD8+, células B y mastocitos que potencian la patología a nivel del SNC.
2. Se produce el daño axonal y la desmielinización neuronal por varios mecanismos. Esto ocurre principalmente debido a que las células inmunitarias infiltradas y células residentes en el cerebro secretan mediadores solubles neurotóxicos y oligotóxicos incluyendo especies reactivas de nitrógeno, óxido nítrico sintasa, glutamato, perforina, granzima, MMPs (metaloproteasas) y citoquinas inflamatorias. Además, este ambiente proinflamatorio interfiere con la habilidad de los astrocitos y oligodendrocitos, de satisfacer las necesidades metabólicas neuronales, ampliando el daño neuronal.
3. Por otro lado, los autoanticuerpos secretados por las células B activadas desencadenan una fijación adicional y citotoxicidad dependiente de anticuerpos, contribuyendo a la desmielinización. Además, las células B también secretan moléculas neurotóxicas, que en combinación con todos los factores anteriores inducen el daño a la mielina y los oligodendrocitos, promoviendo la neurodegeneración.
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BIBLIOGRAFÍA
[1] Baecher-Allan, C, Kaskow BJ et al. Multiple Sclerosis: Mechanism and Immunotherapy. Neuron 97, February 21, 2018.
[2] Filippi M, Bar-or A, et al. Multiple Sclerosis. (2018) 4:43.
[3] Rodríguez Murúa S, Farez MF and Quintana FJ. The Immune Response in Multiple Sclerosis. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2022. 17:121-39.
