Suplementación de vitamina D en forma de colecalciferol vs otras opciones

Razones por las que el colecalciferol es la forma más natural y fisiológica de suplementar vitamina D.

El colecalciferol (vitamina D3) es la forma natural de suplementar vitamina D (VD), ya que es la forma que el cuerpo sintetiza de forma natural a nivel cutáneo a partir del 7- dehidrocolesterol.

Adicionalmente, sabemos que el colecalciferol (con una vida media de 20 horas) es activo intracelularmente por sí mismo y diversos tipos celulares tienen actividad de 25-hidroxilasa con capacidad de utilizar directamente el colecalciferol y sintetizar 25(OH)D3 (calcifediol o 25 hidroxicolecalciferol) y 1,25 (OH)2D3 (la forma bioactiva de la VD). [1-3] De hecho, algunos autores han descrito efectos celulares directos del colecalciferol. [4]

Respecto a la administración de calcifediol (25(OH)D3), se ha demostrado que aumenta los niveles de 25(OH)D3 más rápido que el colecalciferol, sin embargo, no sabemos si esto equivale a una mayor eficacia en la producción de 1,25(OH)2D3 o en los efectos inmunomoduladores. El sistema endógeno natural de síntesis y metabolismo de la VD incluye 2 hidroxilaciones (una hepática y otra renal) y no está adecuadamente estudiado cuales son las consecuencias de saltarse una de estas dos hidroxilaciones.

Existen importantes consideraciones a tener en cuenta respecto a la elección de colecalciferol frente a calcifediol:

1. A nivel farmacológico:

2. Calcifediol y colecalciferol son sustancias químicamente similares, pero claramente diferentes en las características farmacocinéticas y farmacodinámicas, lo que explicaría las diferencias en eficacia y seguridad observadas en los estudios clínicos.

3. Se han observado diferencias en la afinidad por los receptores VDR. El colecalciferol no tiene por sí mismo una afinidad relevante por los receptores VDR mientras que existe evidencia de que calcifediol se una y activa los VDR. Esta activación parece ser sinérgica con el 1,25(OH)2D3 pero muy inferior en potencia. [5-6] La duda surge al desconocer las consecuencias y los efectos de activar los VDR cuando se administran dosis intermitentes y altas de calcifediol, aunque parece ser que se activan los mecanismos de regulación metabólicos para aumentar el catabolismo. Esto podría explicar la falta de eficacia de calcifediol en altas dosis y los resultados decepcionantes en algunos estudios clínicos hechos con calcifediol. [7-8]

4. A nivel farmacocinético:

5. La vida media de calcifediol es de alrededor de 2 semanas [9] versus 2 meses con colecalciferol, debido fundamentalmente a que esta es mucho más lipofílica y se acumula en el tejido adiposo para luego ser liberada progresivamente a medida que sea necesaria. [10] El calcifediol no se almacena en el tejido adiposo y se elimina de forma más rápida de forma que la administración debería ser más frecuente, probablemente la forma óptima sería sólo la administración diaria. [11]

6. Según Sosa et al. [11] la vida media más corta y la falta de lipofilia genera una farmacocinética menos favorable para su administración a dosis altas intermitentes y posiblemente sólo su administración diaria puede garantizar unos niveles adecuados de 25(OH)D a largo plazo. De hecho, según algunos autores no existe evidencia clínica que demuestre la equivalencia de las dosis diarias y las dosis intermitentes de calcifediol.

7. Existe evidencia clínica de que la administración de dosis de calcifediol, especialmente si es de forma intermitente, puede aumentar los niveles de 25(OH)D de forma suprafisiológica.

8. Navarro-Valverde et al. [12] se observa que los niveles de 25(OH)D en mujeres post-menopáusicas tratadas con dosis altas de calcifediol cada 15 días podía aumentar los niveles de 25(OH)D a niveles que se deberían controlar y cercanos a los 100 ng/ml (Tabla 1).

Tabla 1: Niveles de 25(OH)D3 en ng/ml según el tratamiento de cada grupo. Adaptado de Navarro-Valverde et al.

1. Los errores de dosificación con calcifediol puede dar lugar a sobredosis. En base a los datos de intoxicaciones, el sistema de farmacovigilancia de España publicó a este respecto una nota en 2013 respecto a la identificación de varios casos de sobredosis con calcifedio [13] lo que dio lugar a una advertencia sobre los riesgos de hipercalcemia en adultos asociado al uso de calcifediol de forma más frecuente (por error) a la prevista en la ficha técnica. [14]

2. A nivel de evidencia clínica:

3. El estudio de Oristrell et al. [15] realizado en España comparo los efectos de suplementación con colecalciferol o calcifediol en pacientes con COVID-19. Se vio que en todos los pacientes que recibieron el colecalciferol se reducía el riesgo de infección, el riesgo de COVID-19 severo y el riesgo de mortalidad, mientras que en el grupo que usó calcifediol no mostró reducción de riesgo de infección, severidad ni de mortalidad a nivel global y sólo se vio beneficio en el grupo con niveles séricos >30 ng/ml.

4. Dudas sobre la eficacia en algunas indicaciones debido a que la inmensa mayoría de estudios clínicos están realizados con colecalciferol. De hecho, Sosa et al. [11] sostienen en su revisión de 2020 que no existen estudios clínicos con Calcifediol sobre su eficacia con o sin calcio en efectos músculo-esqueléticos y el único estudio randomizado en este sentido reportó resultados no totalmente positivos. Peacok et al. [7] no demostraron la reducción significativa de fracturas versus placebo en su estudio randomizado.

5. Se ha observado incluso un efecto negativo y paradójico en el estudio de Bischoff-Ferrari de 2016 en el que añadir Calcifediol a Colecalciferol reducía la eficacia de este último, de forma que esta combinación reportó significativamente más fracturas que el colecalciferol sólo. [8] Este efecto se atribuye al aumento del catabolismo del 25(OH)D.

6. No hay estudios clínicos relevantes o meta-análisis que hayan demostrado un efecto positivo de Calcifediol en la mejoría de la función muscular al contrario de lo demostrado por colecalciferol.

7. A nivel de dosificación:

8. Sosa et al. [11] consideran que este es un aspecto relevante que no recibe suficiente atención: el grado de exactitud en la dosificación.

9. Con calcifediol no se puede garantizar una dosificación exacta en UI ya que el sistema de medida se estableció en base a colecalciferol (1 mcg = 40 UI) de forma que con calcifediol no se puede garantizar la exactitud en el número de UI administradas. [11]

10. Sosa et al. concluyen que el cumplimiento de las recomendaciones de dosificación sólo puede asegurarse con colecalciferol. La falta de una clara equivalencia de las dosis de calcifediol en UI hace que esta se tenga que dosificar en mcg sin que esté perfectamente establecida la equivalencia por lo que colecalciferol y calcifediol no pueden ser terapéuticamente comparables en mcg ni se puede realizar un cálculo exacto de la potencia biológica de calcifediol en UI. [11]

11. En base a ello la EFSA publicó los límites máximos de VD en 4.000 UI/día. Este límite de dosis es ampliamente seguro para colecalciferol [11] sin embargo esto no puede aplicarse a calcifediol.

La propia SEMG [16] considera que el colecalciferol ofrece al profesional sanitario la ventaja de poder realizar un tratamiento empírico al menos a la población de riesgo y reducir así el número de determinaciones, ya que el colecalciferol tiene un perfil farmacocinético más adecuado:

• El colecalciferol (VD3) por sus características de lipofilia y liposolubilidad (distintas de las de calcidiol) presenta una vida media de aproximadamente 60 días (frente a los 15 días de calcidiol) lo que acaba dando lugar a que los niveles plasmáticos sean más estables, predecibles y mantenidos en el tiempo.

• A diferencia del calcidiol, el colacalciferol cuenta con un mecanismo específico de retro-alimentación en su hidroxilación hepática que evita la actividad excesiva de la VD y que permite el tratamiento se puede hacer en forma semanal con sus equivalentes diarios.

• La EFSA ha establecido que el límite máximo tolerable de 4.000 UI/día de colecalciferol en población general y de manera crónica es seguro, no hay evidencia de hipercalcemia ni de hipercalciuria ni de ningún otro efecto adverso observado y de hecho los medicamentos aprobados en España tienen esta recomendación en su ficha técnica mientras que calcidiol no tiene asignado un límite máximo de seguridad.

• En la revisión de Rigueira et al. [17] se destaca que “entre las sustancias formulables como suplemento el colecalciferol o VD3 muestra mejor relación beneficio-riesgo para el uso en población general”.

• Los pacientes con disfunción hepática grave o insuficiencia renal son los únicos que requieren el empleo de metabolitos activos de VD. En la insuficiencia hepática se recomienda en calcifediol, en la insuficiencia renal el calcitriol (1,25 (OH)2D3).

Por lo tanto, la forma más natural y fisiológica de suplementación que ofrece mejor beneficio-riesgo y tiene famarcocinética más favorable es el colecalciferol.

“En nuestra opinión, y con base en la evidencia científica disponible, el colecalciferol es la forma de vitamina D que puede asegurar que la gran mayoría de los pacientes con deficiencia de vitamina D estén dentro del rango óptimo de eficacia y seguridad en un período a largo plaza.

Por tanto, en base a nuestra revisión de las diferentes características farmacológicas y la evidencia científica, el Colecalciferol debe ser usado y prescrito en la mayoría de las deficiencias de VD en lugar de calcifediol” (Sosa et al. 2020). [11]

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BIBLIOGRAFÍA

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[11] Sosa Henríquez M, Gómez de Tejada Romero MJ. Cholecalciferol or Calcifediol in the Management of Vitamin D Deficiency. Nutrients. 2020 May 31;12(6):1617. doi: 10.3390/nu12061617. PMID: 32486496; PMCID: PMC7352679.

[12] Navarro-Valverde C, Sosa-Henríquez M, Alhambra-Expósito MR, Quesada-Gómez JM. Vitamin D3 and calcidiol are not equipotent. J Steroid Biochem Mol Biol. 2016 Nov;164:205-208. doi: 10.1016/j.jsbmb.2016.01.014. Epub 2016 Jan 29. PMID: 26829558.

[13] García Doladé, N.; Cereza García, G.; Madurga Sanz, M.; Montero Corominas, D. Risk of hypercalcemia

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[14] Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Nota Informativa. Casos Graves de

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[15]Cucalón Arenal JM, Blay Cortés MG, Zumeta Fustero J, Blay Cortés V. Actualización en el tratamiento con colecalciferol en la hipovitaminosis D desde atención primaria. Med Gen Fam. 2019; 8(2): 68-78.

[16] Rigueira García AI. Recomendaciones sobre suplementos de vitamina D y Calcio para las personas adultas en España. Rev Esp Salud Pública. 2012; 86: 461-82.