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Transporte y metabolismo hepático y renal de la vitamina D

Proceso de transporte y transformación del colecalciferol en la forma bioactiva de la vitamina D.


La vitamina D (VD) se puede obtener de 3 fuentes principalmente: alimentación, síntesis cutánea o suplementación (en forma de colecalciferol (vitamina D3), ergocalciferol (vitamina D2) o calcifediol).


Una vez absorbida se transporta unida a las DBP (D Binding Proteins) o también llamadas VDBP (Vitamin D Binding Protein) hasta el hígado.


El metabolismo de la VD consiste en la transformación del colecalciferol (vitamina D3) en la forma bioactiva de la VD: 1,25(OH)2D3 o calcitriol. Este metabolisme consiste en 2 hidroxilaciones, una hepática y otra renal. La Figura 1 y la Figura 2 resumen y esquematizan todo el proceso de metabolismo, así como los sistemas de control de la concentración de VD. [1]


Metabolismo: 1ª hidroxilación hepática


La 1ª hidroxilación hepática presenta las siguientes características (Figura 1). [1-3]

  • El colecalciferol es transportado por las DBP hasta el hígado donde se produce una primera hidroxilación en la posición C-25.

  • Esta hidroxilación la realizan varios citocromos P-450, principalmente vitamina D 25-hidroxilasa (CYP2R1), CYP27A1, CYP2D25 y el CYP3A4.

  • El CYP2R1 es el que juega un papel más importante en hígado, está localizado en la fracción P450 de la milrosoma de los hepatocitos y aunque puede hidrolizar tanto la vitamina D2 como la D3 tiene una mayor afinidad por la D3. [4-5]

  • Estudios recientes muestran que la expresión de CYP2R1 puede depender de la edad y el entorno metabólico [6], lo que sugiere una relación entre los niveles de VD y varias rutas metabólicas.

  • El resultado de esta hidroxilación es la transformación de colecalciferol en 25(OH)D3 (calcifediol) que es la forma circulante y medible en plasma.

  • Este primer paso hepático puede ser también relevante por otros motivos: [7]

  • La vitamin D binding protein (VDBP) se sintetiza en el hígado y transportará a la VD y sus metabolismos hasta los tejidos y se ha visto que también está implicada en los procesos de inflamación y fibrogénesis hepática.

  • Se ha demostrado también que la estimulación de los citocromos P450 puede tener un papel de detoxificación hepática y promoción de la recuperación hepática normal tras una hepatectomía parcial.


Metabolismo: 2ª hidroxilación hepática


El 25(OH)D3 unido a las VDBP llegan al riñón donde la proteína transportadora se une a la Mesalina de la membrana para internalizar, por endocitosis, el 25(OH)D3 donde se producirá una nueva hidroxilación:

  • En el túbulo renal se produce una hidroxilación en la posición carbono C1.

  • El resultado final es 1,25(OH)2D3 que es la forma activa que se unirá a los receptores VDR para producir los efectos en diferentes órganos y tejidos.

  • Esta hidroxilación se produce principalmente por la enzima CYP27B1.

Resumen esquematizado de todos lo pasos del metabolismo hepático y renal de la vitamina D
Resumen De Fuentes, síntesis y metabolismo de la VD [1-3]

Metabolismo de la vitamina D a nivel local


Se sabe que varias células son capaces de transformar localmente el 25(OH)D3 en 1,25(OH)2D3 y disponen a nivel local de CYP27B1 y CYP24A1 para poder realizar los procesos de síntesis y catabolismo de la VD en las mismas células.


Por ejemplo, se sabe que las células cancerígenas tienen una reducción de CYP27B1 y aumento de CYP24A1, es decir, son células en las que estaría favorecido el catabolismo de la VD y reducida su síntesis. [8]


También se ha observado la síntesis local de VD en células del SNC y en células del sistema inmune. [9-10] Así mismo, la glándula paratiroides tiene capacidad para producir 1,258OH)2D3 a nivel local y expresa tanto VDR como CYP27B1.


A nivel de terminología, es importante puntualizar que cuando hablamos de VD estamos utilizando un término que puede referirse a 3 sustancias químicas diferentes:

  1. La forma natural, per no activa de la vitamina D3 (colecalciferol).

  2. La forma circulante en sangre (25OHD3 o calcifediol) que es la que se mide en las analíticas y se utiliza para determinar el estado de deficiencia o suficiencia del paciente.

  3. La forma activa (1,25(OH)2D3 o calcitriol) que es la que ejerce las funciones fisiológicas al unirse a los VDR en diversos órganos y tejidos.

Por lo tanto, cuando se habla de déficit de VD (VDD) nos estamos refiriendo a niveles bajos de 25OHD3 en sangre, generalmente inferiores a 20 ng/ml o insuficiencia (20-29 ng/ml). Cuando hablamos de que la VD se une al receptor VDR nos estamos refiriendo a la forma activa (1,25(OH)2D3) y cuando hablamos de la suplementación de VD a pacientes nos estamos refiriendo, en general, al colecalciferol (vitamina D3).

 

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BIBLIOGRAFÍA


[1] Christakos S, Dhawan P, Verstuyf A, Verlinden L, Carmeliet G. Vitamin D: Metabolism, Molecular Mechanism of Action, and Pleiotropic Effects. Physiol Rev. 2016 Jan;96(1):365-408. doi: 10.1152/physrev.00014.2015. PMID: 26681795; PMCID: PMC4839493.

[2] Bilezikian JP, Formenti AM, Adler RA, Binkley N, Bouillon R, Lazaretti-Castro M, Marcocci C, Napoli N, Rizzoli R, Giustina A. Vitamin D: Dosing, levels, form, and route of administration: Does one approach fit all? Rev Endocr Metab Disord. 2021 Dec;22(4):1201-1218. doi: 10.1007/s11154-021-09693-7. Epub 2021 Dec 23. PMID: 34940947; PMCID: PMC8696970.

[3] Saponaro F, Saba A, Zucchi R. An Update on Vitamin D Metabolism. Int J Mol Sci. 2020 Sep 8;21(18):6573. doi: 10.3390/ijms21186573. PMID: 32911795; PMCID: PMC7554947.

[4] Cheng, J.B.; Motola, D.L.; Mangelsdorf, D.J.; Russell, D.W. De-orphanization of cytochrome P450 2R1: A microsomal vitamin D 25-hydroxylase. J. Biol. Chem. 2003, 278, 38084–38093.

[5] Strushkevich, N.; Usanov, S.A.; Plotnikov, A.N.; Jones, G.; Park, H.W. Structural Analysis of CYP2R1 in Complex with Vitamin D3. J. Mol. Biol. 2008, 380, 95–106.

[6] Roizen, J.D.; Casella, A.; Lai, M.; Long, C.; Tara, Z.; Caplan, I.; O’Lear, L.; Levine, M.A. Decreased serum 25-hydroxyvitamin D in aging male mice is associated with reduced hepatic Cyp2r1 abundance. Endocrinology 2018, 159, 3083–3089.

[7] Pop TL, Sîrbe C, Benţa G, Mititelu A, Grama A. The Role of Vitamin D and Vitamin D Binding Protein in Chronic Liver Diseases. Int J Mol Sci. 2022 Sep 14;23(18):10705. doi: 10.3390/ijms231810705. PMID: 36142636; PMCID: PMC9503777.

[8] Jones G, Prosser DE, Kaufmann M. Cytochrome P450-mediated metabolism of vitamin D. J Lipid Res. 2014 Jan;55(1):13-31. doi: 10.1194/jlr.R031534. Epub 2013 Apr 6. PMID: 23564710; PMCID: PMC3927478.

[9] Morán-Auth Y, Penna-Martinez M, Shoghi F, Ramos-Lopez E, Badenhoop K. Vitamin D status and gene transcription in immune cells. J Steroid Biochem Mol Biol 2013;136:835

[10] Szymczak I, Pawliczak R. The Active Metabolite of Vitamin D3 as a Potential Immunomodulator. Scand J Immunol 2016;83(2):83-90

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